Kot končni efektor piroptoze se tudi GSDMD kaže kot potencialna terapevtska tarča, vendar bi pri različnih tipih raka morali uporabiti različno strategijo.

Del imunskega odziva je tudi piroptoza, vključno z inflamasomi in končnim efektorjem GSDMD, zato predstavlja nov potencialen pristop za zdravljenje rakavih bolezni.

V drugih tkivih GSDMD deluje kot tumor supresor in je v primeru razvoja raka njegovo izražanje zmanjšano ali popolnoma utišano.

Piroptozo in njen glavni efektor GSDMD v zadnjem času veliko preučujejo zaradi njune vključenosti v številne fiziološke in patofiziološke procese.

Zaradi različnega izražanja GSDMD pri različnih tipih raka ima protein tudi potencial, da bi ga uporabljali kot biološki označevalec.

Predpostavljamo, da bo uporaba mediatorjev vnetnega odziva v kombinaciji z načrtovano, z GSDMD posredovano celično smrtjo okrepila protitumorsko imunost.

Da bi razširili arzenal obstoječih posrednikov piroptoze smo pripravili modificirane oblike proteina GSDMD, ki omogočajo nadzorovano sprožitev celične smrti.

Pri študijah multiple skleroze so opazili povečano akumulacijo GSDMD in aktivacijo kaspaze-1, ki poudarjata pomen piroptoze pri patologiji te bolezni.

Ugotovili so, da je v teh primerih GSDMD tumor promotor, saj spodbuja rast rakavih celic, napredovanje tumorja in metastaziranje (5).

Izražanje GSDMD je povečano v tumorskih celicah pri nedrobnoceličnemu raku pljuč, adenokarcinomu pljuč in raku sečnega mehurja.

V prvem primeru lahko služijo kot platforma za iniciacijo piroptotičnega signaliziranja pred montažo inflammasoma in obdelavo GSDMD .

Skozi delno selektivne pore GSDMD se sprosti celična vsebina, ki nato v okolici sproži buren vnetni odziv (slika 2) [8].

Možnost za zdravljenje raka predstavlja tudi kaspaza 1, ki cepi GSDMD in je ključna za sprožitev piroptoze.

Notranjost por GSDMD je praviloma kisla, zato skozi pore preferenčno potujejo molekule z bazičnim oziroma nevtralnim nabojem 44.

Nkončni GSDMD se povežejo s fosfolipidi v celični membrani, oligomerizirajo in tvorijo poro.

V prvem sklopu naloge smo se osredotočili na načrtovanje novih variant proteina GSDMD.

Aktivne kaspaze nato cepijo GSDMD, ki s tvorbo por sproži piroptotično smrt celice.

Ugotovili so, da ob sočasnem zdravljenju z zaviralci GSDMD izboljšajo protitumorsko delovanje imunskega sistema (29).

Z zmanjšanim izražanjem GSDMD se tumorske celice zaščitijo in preprečijo svojo smrt.

Nastala prosta oblika kaspaze-1 p20/p10 ni stabilna in ni več sposobna učinkovito cepiti GSDMD ter citokinskih prekurzorjev - kaspaza-1 je deaktivirana (37, 38).