V primeru, da bi zaviralci avtofagije okrepili citotoksične učinke ibrutiniba in venetoklaksa, bi lahko sklepali, da avtofagija predstavlja preživetveni mehanizem celic.

Naši rezultati so pokazali, da aktivator avtofagije ni imel učinka na citotoksičnost ibrutiniba.

Da bi pojasnili vlogo aktivacije avtofagije, smo preverili sinergistične učinke ibrutiniba in venetoklaksa ter zaviralcev avtofagije.

To nakazuje , da kombiniranje ibrutiniba z bendamustinom in rituksimabom pomeni visoko stopnjo odziva in se zdi relativno varna .

To nakazuje , da je korist ibrutiniba deloma posledica prekinitve zaščitnega učinka tumorskega mikrookolja .

To so pokazali s pomočjo pilotne študije, kjer so postopoma zniževali odmerek ibrutiniba v obdobju treh 28-dnevnih ciklov.

Najpogostejši neželeni učinki ibrutiniba so driska, okužbe zgornjih dihal, krvavitve in utrujenost (22).

Najpogostejši neželeni učinki (stopnje 3 ali več) ibrutiniba so nevtropenija (31 %), limfocitoza (11 %), trombocitopenija (8 %) in pljučnica (7 %) (13).

Ugotovili so, da se je pri uporabi manjšega odmerka ibrutiniba, izražanje BTK zmanjšalo, zasedenost kinaze pa je ob zmanjševanju odmerka ostala enaka (5).

Grafa prikazujeta metabolno aktivnost celic v odvisnosti od koncentracij ZLDI‑8 in venetoklaksa oz. ibrutiniba, s katerima so bile celice tretirane.

V nadaljevanju smo ovrednotili delovanje najpogosteje uporabljanega zdravila pri KLL fludarabina in novih tarčnih zdravil ibrutiniba in idelalisiba.

Graf prikazuje metabolno aktivnost celic v odvisnosti od koncentracij RIN1 in ibrutiniba s katerima so bile celice tretirane.

V klinični študiji je 56 bolnikov s ponovljeno ali neodzivno KLL prejelo naraščajoči peroralni odmerek ibrutiniba po dveh različnih načrtih.

Pripravili smo raztopine z naraščajočimi koncentracijami idelaliziba, duveliziba, ibrutiniba in akalabrutiniba ter 0,1-% raztopino DMSO (negativna kontrola).

Razumevanje tega mehanizma z združevanjem ibrutiniba s konvencionalno kemoterapijo ali MoAb je logično .

S pomočjo dobljenih vrednosti metabolne aktivnosti celic smo ovrednotili sinergistične učinke RIN1 in ibrutiniba.

Avtofagija se je v celicah THP1 aktivirala šele pri močno citotoksičnih koncentracijah venetoklaksa (5 μM) in ibrutiniba (25 μM).

Vezava ibrutiniba na cisteinski ostanek blokira vezavo adenozin trifosfata in tako prepreči aktivacijo BTK (29).

Celično linijo THP1 smo tretirali z naraščajočimi koncentracijami ibrutiniba, idelaliziba in venetoklaksa.

Učinkovitost in varnost ibrutiniba v zdravljenju KLL so potrdili v številnih kliničnih študijah [27-29].